Em busca de modificadores da FC - Estudo de FC entre irmãos gêmeos e não-gêmeos nos EUA

Quando o gene responsável pela FC foi identificado em 1989, as famílias respiraram aliviadas. Finalmente, a base para se chegar à cura da FC! Na verdade, apesar dos esforços hercúleos feitos durante anos, ainda não se alcançou uma cura para o defeito básico no gene CFTR. No final de 2000, o Dr. Garry Cutting, um pediatra e geneticista do Johns Hopkins Medicine em Baltimore, e outros com a mesma especialidade, trabalharam em alguns aspectos da biologia do CFTR: como ele funciona, e as consequências de certas mutações dele. De fato, o Dr. Cutting estava intrigado com algumas das famílias de portadores de FC que ele tinha vindo a conhecer muito bem. Porque há diferenças tão acentuadas na doença pulmonar e no estado geral de irmãos portadores da doença, se eles têm os mesmos pais e o mesmo genótipo, vivem na mesma casa e, em geral, frequentam a mesma escola? À medida que ele começou a refletir sobre o problema e analisar as publicações de outros colegas, suspeitou que deveria haver outros genes e outras influências ambientais atuando na FC. O Dr. Cutting reuniu, então, uma equipe de pesquisadores para discutir a viabilidade de "caçar" aqueles genes – diferentes do CFTR - que alteram o curso da Fibrose Cística.

Em 2001, aproximadamente 100 gêmeos com FC viviam nos EUA. Com o apoio da CF Foundation, o objetivo original do projeto era o de recrutar todos os pares de gêmeos com a doença, recolher informações sobre seu diagnóstico, histórico clínico, crescimento, ambiente e doença pulmonar, juntamente com amostras de sangue para determinar o "fenótipo" (quadro clínico) e o genótipo (código genético) de nossos pacientes. Reunir uma quantidade significativa de informações clínicas, no contexto de um estudo de base familiar, poderia assegurar que a identificação do "fenótipo" fosse feita com precisão e, quando este fosse comparado com o histórico da composição genética da pessoa, poderia apontar o gene, ou genes, que causaram ou contribuíram para aquele "quadro". Dados sobre o ambiente poderiam informar os pesquisadores sobre coisas como fumo passivo ou acesso a cuidados, capazes de influenciar a severidade do conjunto. Em seus primeiros anos, o trabalho sobre o Genoma Humano foi incompleto. Vários genes que contribuem para doenças não foram identificados, ou não foram compreendidos. Genes que se pensava contribuir para a doença pulmonar na FC (genes candidatos) foram propostos, e estudados com base no que os pesquisadores sabiam, ou acreditavam saber, sobre o modo como eles atuavam. Por exemplo, o gene Lecitina Ligante de Manose está envolvido na imunidade inata que, acredita-se, influencia a resistência ou susceptibilidade às infecções pulmonares, e a sobrevivência. Outro gene, o TGFB1, influencia o desenvolvimento do tecido fibrótico. Poderiam esses genes - e outros capazes de influenciar a massa corporal ou o desenvolvimento do diabetes ou de doenças hepáticas - ter influência crítica na sobrevivência do portador de FC? Foram essas questões que a equipe do Estudo de FC em Gêmeos objetivou responder.

Provisoriamente, a equipe de pesquisadores começou a recrutar irmãos com FC. Havia muito mais irmãos não-gêmeos do que gêmeos no EUA, o que poderia significar uma maior capacidade de encontrar diferenças genéticas que ocorreram raramente ou que tinham menor efeito sobre a doença. Os mesmos dados clínicos e ambientais seriam coletados, juntamente com amostras de sangue dos irmãos; mas um novo viés foi acrescentado. A equipe poderia pedir aos pais desses irmãos que também participassem do estudo doando amostras de sangue. A transmissão dos genes dos pais aos filhos seria extremamente informativa quanto às diferenças genéticas que foram passadas "preferencialmente" e porque elas afetaram a luta desses filhos contra a FC.

À medida que este estudo progrediu, cresceu também nossa compreensão das influências genéticas sobre as doenças nos seres humanos. Paralelamente, a capacidade tecnológica usada para "caçar" os genes explodiu. Aquilo que nos anos 1980 os pesquisadores levavam anos para conseguir, em 2010 pode ser feito em poucas semanas. Ferramentas melhores tornaram o trabalho de detetive mais fácil; mas ao mesmo tempo, este foi dificultado pela rápida expansão da identificação de variantes genéticas causadoras de doenças e pelo conhecimento incipiente sobre as influências ambientais nos genes e sobre o modo como eles afetam uns aos outros e à doença. A fim de maximizar o trabalho pesado e o investimento em pesquisa sobre modificadores genéticos, o Estudo de FC entre Irmãos Gêmeos e Não-Gêmeos está colaborando com outros estudos de modificadores genéticos nesta doença, utilizando uma abordagem de associação ampla do genoma às descobertas dos genes que influenciam o curso da FC. Como sempre, o objetivo desta pesquisa é encontrar alvos para o tratamento, de modo a melhorar a qualidade de vida e a longevidade dos portadores dessa doença.

Graças aos esforços dos Centros e Famílias de FC nos EUA, Austrália e Grã-Bretanha temos agora 2800 pais e filhos, gêmeos e não-gêmeos, participando neste projeto. O Estudo de FC entre Irmãos Gêmeos e Não-Gêmeos agradece o apoio financeiro dos Institutos Nacionais de Saúde e da Cystic Fibrosis Foundation. Este estudo começou em 2001 e continuará até, pelo menos, 2012. Se você estiver interessado em saber mais sobre este projeto singular, visite nosso site, cftwinsibstudy.net, ou envie um e-mail para a equipe através do endereço knaught1 @jhmi.edu.