Infecciones del tracto respiratorio nuevas y emergentes en personas con fibrosis quística

Tom Coenye, PhD

 

INTRODUCCIÓN

En la fibrosis quística, las mutaciones en el gen CFTR conducen a alteraciones bioquímicas en el tracto respiratorio, las cuales, en cierta forma, parecen predisponer los pulmones a infecciones bacterianas.

Este artículo aborda cuatro preguntas:
(i) ¿Qué bacterias inusuales se pueden encontrar en los pulmones de las personas con fibrosis quística?
(ii) ¿Cuál es la prevalencia y relevancia clínica de estos organismos?
(iii) ¿Cuál es el impacto potencial de estos organismos en la comunidad con fibrosis quística? y
(iv) ¿Cómo afectarán estas bacterias el mantenimiento y tratamiento futuros de los pacientes con fibrosis quística?

Infecciones del Tracto Respiratorio en la Fibrosis Quística

Las infecciones de las vías respiratorias en personas con fibrosis quística se caracterizan por exacerbaciones agudas intercurrentes con fiebre, pérdida de peso, aumento de la tos, cambio en el volumen, color o apariencia del esputo, aumento de la frecuencia respiratoria y aparición de infiltrados en las radiografías del tórax. De manera característica, los períodos de bienestar relativo son seguidos por episodios de estas exacerbaciones pulmonares, que provocan deterioro progresivo en la función pulmonar. Aunque la edad media de supervivencia de los pacientes con fibrosis quística se ha duplicado de 14 a 28 años entre 1969 y 1990 (en su mayor parte debido al mejoramiento de la terapia antimicrobiana), la infección pulmonar crónica aún es una de las causas más importantes de muerte.

Los patógenos bacterianos comunes en los niños pequeños con fibrosis quística son el Staphylococcus aureus y el Haemophilus influenzae. Durante la adolescencia, la infección por Pseudomonas aeruginosa se vuelve muy común. La tasa de colonización total de la P. aeruginosa en los pacientes estadounidenses con fibrosis quística es aproximadamente del 60%, fluctuando desde aproximadamente 20% en los niños menores de 1 año a más del 80% en pacientes de 26 ó más años.

Bacterias nuevas

1. El complejo Burkholderia cepacia

“…el “síndrome cepacia” se caracteriza por neumonía y sepsis…”

 

La Burkholderia cepacia es originalmente conocida como el agente causante de la podredumbre de las cebollas (ver figura 1). Los primeros reportes de infección de pacientes con fibrosis quística con B. Cepacia aparecieron a finales de los 70 y comienzos de los 80. En 1984, se describió la creciente prevalencia de la infección por B. cepacia entre los pacientes que estaban recibiendo atención médica en el centro para la fibrosis quística de Toronto (Canadá) y la ocurrencia de un deterioro rápidamente progresivo de la función respiratoria en algunos pacientes. Éste así llamado “ síndrome cepacia” se caracteriza por neumonía y sepsis y se observó hasta en el 20% de los pacientes infectados. Posteriormente, se observaron incrementos similares de las infecciones del tracto respiratorio con B. Cepacia en otros centros para el tratamiento de la fibrosis quística en Norteamérica y Europa.

Los estudios iniciales, llevados a cabo desde principios de los 90 en adelante, mostraron que había una notable diversidad entre las presuntas cepas de B. Cepacia. Durante los últimos años, varios estudios taxonómicos (la taxonomía es el campo de la biología que se propone clasificar todos los organismos vivientes en grupos sobre la base de su similitud) han indicado que las cepas (“individuos” específicos dentro de la población total de especies bacterianas), inicialmente identificadas como B. cepacia, en realidad representan un complejo de varias especies estrechamente relacionadas. Este grupo, colectivamente denominado complejo B. cepacia, actualmente consta de 9 especies. A algunas de estas especies se les dio su propio nombre de especie, mientras que otras aún están esperando un nuevo nombre formal y actualmente se les designa como “genomovars” de B. cepacia (ver Tabla).

Tabla: distribución de especies entre las cepas del complejo B. cepacia aisladas de personas con fibrosis quística en los Estados Unidos, Canadá e Italia (en %)

	Nuevo nombre formal	EEUU	Canadá	Italia
Gv I		2.6	0.2	4.1
Gv II	Burkholderia multivorans	37.8	9.3	5.4
Gv III		50.0	80.0	86.5
Gv IV	Burkholderia stabilis	0.2	3.8	4.1
Gv V	Burkholderia vietnamiensis	5.1	1.6	-
Gv VI		2.0	-	-
Gv VII	Burkholderia ambifaria	0.7	-	-
Other		1.6	1.8	-

La agrupación de nuevos casos en algunos centros y la disminución de la colonización de nuevos pacientes después del aislamiento de los pacientes colonizados y no colonizados en otros centros sugirió que las cepas del complejo B. cepacia podían ser transmitidas entre pacientes con fibrosis quística; estudios posteriores (empleando lo último en herramientas epidemiológicas moleculares) mostraron que las cepas del complejo B. cepacia se pueden diseminar entre pacientes con fibrosis quística a través de ingresos simultáneos en los hospitales o el contacto social. Como resultado de estos hallazgos, se emitieron nuevas pautas para reducir el riesgo de adquisición del complejo B. cepacia, las cuales incluían la suspensión del patrocinio y apoyo de los campamentos de verano para fibrosis quística y el aislamiento de los pacientes colonizados.

“… medidas de control de la infección tienen un tremendo impacto en la vida de los pacientes con fibrosis quística…”

Estas medidas de control de la infección tienen un tremendo impacto en la vida de los pacientes con fibrosis quística y no son aceptadas por todos los pacientes con esta enfermedad y las personas que cuidan ellos. Las observaciones recientes, incluyendo la observación de que las estrictas medidas de control de la infección han reducido pero no eliminado las nuevas infecciones, han sugerido que nuevas cepas del complejo B. cepacia se pueden adquirir del medio ambiente; posteriormente, varios estudios han mostrado que el complejo B. cepacia efectivamente puede ser aislado de algunos suelos para la agricultura.

 

Figura 1: Cepas de B. cepacia infectando cebollas.

Se han identificado todas las nueve especies que pertenecen al complejo B. cepacia en cultivos de esputo de fibrosis quística, pero la distribución de estas especies entre los pacientes con esta enfermedad es bastante desproporcionada (ver tabla). Es claro que los genomovars III y II de B. cepacia (nombrados de nuevo como Burkholderia multivorans) son aislados con mayor frecuencia de pacientes con fibrosis quística infectados en todo el mundo. A partir de estudios epidemiológicos moleculares, también es claro que unas pocas cepas específicas (por ejemplo, el clon ET12 y el clon PHDC) del genomovar III de B. cepacia han sido identificadas como causantes de la infección en un gran número de pacientes. Ya sea que esto indique o no que el genomovar III de B. cepacia o cepas específicas de dicho genomovar sean per se más virulentas no es claro actualmente, ya que aún no se han llevado a cabo las comparaciones rigurosas de los resultados clínicos entre personas infectadas con diferentes especies del complejo B. cepacia o cepas específicas. En este momento, los datos sólo sugieren un aumento de la capacidad para la infección en humanos por parte de cepas específicas del genomovar III de B. cepacia, para lo cual actualmente aún se desconoce el fundamento biológico.

2. Otras especies de Burkholderia

La Burkholderia gladioli es un patógeno de las plantas bien conocido, el cual tradicionalmente es aislado del gladiolo y el arroz. Sin embargo, los pacientes con fibrosis quística parecen ser especialmente propensos a infecciones con este organismo. No obstante, la prevalencia de la infección por B. gladioli es muy baja en la población con fibrosis quística, comparada con la infección por B. cepacia.

Ocasionalmente, también se pueden encontrar otras especies de Burkholderia en pacientes con fibrosis quística, entre las cuales se pueden mencionar Burkholderia pseudomallei (el agente causante de la enfermedad tropical melioidosis) y Burkholderia fungorum (una bacteria del suelo que ocasionalmente también se encuentra en muestras clínicas humanas). Las infecciones por B. pseudomallei en pacientes con fibrosis quística parecen estar en su mayor parte asociadas con el hecho de viajar, ya que las infecciones con este organismo generalmente están relacionadas con viajes al sudeste asiático, un área donde frecuentemente se encuentra la B. pseudomallei.

3. Las especies Ralstonia y Pandoraea
Las bacterias que pertenecen a los géneros Ralstonia (en particular Ralstonia pickettii y Ralstonia mannitolilytica) y Pandoraea (en particular P. apista) también se pueden encontrar en pacientes con fibrosis quística. Su ocurrencia y su papel clínico no han sido investigados sistemáticamente y los datos iniciales parecen sugerir que su frecuencia es, actualmente, mas bien baja (ejemplo, 1,1% de todos los pacientes canadienses con fibrosis quística es colonizado con Ralstonia pickettii, y un porcentaje igual es colonizado por especies que pertenecen al género Pandoraea).

Figura 2: Pandoraea asilada creciendo en un medio de cultivo en agar que contiene antibióticos y tinciones específicas.

4. La Achromobacter xylosoxidans (anteriormente conocida como Alcaligenes xylosoxidans) es un patógeno oportunista que afecta a humanos, capaz de causar una amplia variedad de infecciones. La A. xylosoxidans también es capaz de causar una infección persistente del tracto respiratorio de personas con fibrosis quística, pero su rol preciso en la declinación de la función pulmonar no es claro. Esta especie es bastante prevalente en la fibrosis quística (infecta a aproximadamente el 9% de todos los pacientes en los Estados Unidos). Actualmente, existe poca evidencia de que este organismo sea adquirido por medio de una infección cruzada de paciente a paciente.

5. La Stenotrophomonas maltophilia cada vez está siendo más reconocida como una causa importante de las infecciones adquiridas en el hospital en individuos debilitados e inmunosuprimidos y también es resistente a muchos agentes antimicrobianos disponibles actualmente. Este organismo fue aislado por primera vez en pacientes con fibrosis quística a mediados de los años 70 y su prevalencia se ha estado incrementando desde entonces. Existen grandes diferencias regionales en la prevalencia de este organismo, siendo ésta más baja en Norteamérica (1,8 –10,3%) que en la mayoría de países europeos (hasta un 25%). La duración de la hospitalización, la ventilación mecánica, el uso de nebulizadores y la cantidad de antibióticos recibidos parecen ser importantes factores de riesgo para su adquisición. Hasta ahora, hay muy pocos informes que documenten la diseminación de persona a persona y, dado que este organismo está ampliamente diseminado en el medio ambiente, parece probable su adquisición allí. El rol exacto de esta bacteria en la enfermedad respiratoria no es claro, ya que estudios diferentes han mostrado resultados clínicos diferentes.

6. Bacilos entéricos
Ocasionalmente, también se pueden encontrar miembros de la familia bacteriana de las Enterobacteriaceae (ejemplo, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Serratia marcescens) en los pulmones de los pacientes con fibrosis quística. Estos por lo general son colonizadores transitorios y en general no están asociados con enfermedad grave.

 

7. Micobacterias

“…están siendo aisladas cada vez más del tracto respiratorio…”

Las micobacterias no tuberculosas están siendo aisladas cada vez más del tracto respiratorio de pacientes con fibrosis quística. Las especies más prevalentes son Mycobacterium chelonae, Mycobacterium abscessus y Mycobacterium fortuitum, aunque también se han encontrado otras especies. No obstante, las infecciones por micobacterias no tuberculosas en los pacientes con fibrosis quística aún son raras y, además, los estudios han mostrado que su impacto clínico parece ser mínimo. Sin embargo, se debe observar que el aislamiento de estos organismos de crecimiento lento no es directo, ya que a menudo están cubiertos por otros organismos presentes en el esputo de pacientes con fibrosis quística, por lo tanto, se puede haber subestimado su frecuencia e impacto clínico.

Ocasionalmente, el Mycobacterium tuberculosis (el agente causante de la tuberculosis) también es aislado del esputo de pacientes con fibrosis quística. Falta determinar si las personas con fibrosis quística son más susceptibles a la tuberculosis que las personas que no padezcan dicha enfermedad.

8. Otros organismos
Varios estudios recientes han identificado un amplio rango de bacterias adicionales que pueden colonizar el tracto respiratorio de pacientes con fibrosis quística, entre las cuales se pueden mencionar Inquilinus limosus, varias especies de Acinetobacter, Bordetella hinzii, Comamonas testosteroni, Moraxella osloensis y otras. La mayoría de estos organismos se encuentran sólo ocasionalmente y por lo general no se consideran peligrosos para los seres humanos sanos. El papel clínico de éstas y otras bacterias inusuales (hasta ahora no identificadas) en la enfermedad pulmonar en pacientes con fibrosis quística no es claro, aunque parece que al menos algunos de estos organismos son capaces de una colonización prolongada o diseminación entre estos pacientes.

IMPLICACIONES PRACTICAS

El hallazgo de estas bacterias más bien inusuales en los pulmones de pacientes con fibrosis quística muestra que aún hay mucho que aprender acerca de la microflora respiratoria en estos pacientes. Los datos presentados en varios estudios recientes sugieren que los pulmones de pacientes con fibrosis quística parecen ser un nicho ecológico apropiado para el crecimiento de una amplia variedad de bacterias que no están comúnmente asociadas con patologías humanas. Se desconocen los factores que explican la asociación entre las especies típicamente no patógenas y el tracto respiratorio de los pacientes con fibrosis quística, pero la aclaración de estos factores puede brindar importantes conocimientos dentro de la fisiopatología de la infección por fibrosis quística, lo cual sería un primer paso importante hacia el desarrollo de terapias efectivas.

“…Esta identificación errónea puede tener un impacto médico, social y psicológico significativo …”

Otro hecho importante es que la mayoría de las bacterias anteriormente mencionadas presentan un reto a los laboratorios de microbiología clínica. La mayoría de estas bacterias sólo han sido descritas recientemente y pueden no ser identificadas por el laboratorio o a menudo identificadas erróneamente como el complejo B. cepacia. Esta identificación errónea puede tener un impacto médico, social y psicológico significativo y por lo tanto se debe evitar a toda costa. La identificación exacta de estos organismos inusuales también es importante para detectar los brotes o para evaluar su impacto clínico.

Recientemente, se ha hecho un gran trabajo para mejorar las metodologías existentes e “inventar” nuevos procedimientos con el fin de evitar estas identificaciones erróneas. Esto abarca el uso de lo último en herramientas biológicas moleculares, incluyendo la reacción en cadena de la polimerasa (PCR por sus siglas en inglés). Sin embargo, estos métodos nuevos (aún) no están disponibles en todos los laboratorios de microbiología clínica, por lo que las cepas bacterianas inusuales aisladas de muestras de fibrosis quística deben ser enviadas a laboratorios de referencia capaces de proporcionar análisis más a fondo de estas cepas. Ejemplos de estos laboratorios incluyen:

Aunque solamente se han llevado a cabo estudios sistemáticos que tienen que ver con la resistencia antimicrobiana de los miembros del complejo B. cepacia y de S. maltophilia, es obvio, a partir de datos anecdóticos, que al menos algunas cepas de la mayoría de los organismos mencionados anteriormente son altamente resistentes a varios antibióticos. Dado que los patrones de resistencia de las diferentes cepas y especies pueden variar, las pruebas de susceptibilidad pueden ser útiles en el diseño de estrategias de tratamiento. El uso combinado de múltiples antibióticos puede mostrar incremento de la actividad; por lo tanto, es útil probar múltiples combinaciones de antibióticos (“prueba de sinergia”). Para ayudar en las pruebas de susceptibilidad y estudios de sinergia en organismos multirresistentes aislados de pacientes con fibrosis quística, se estableció el CF Referral Center for Susceptibility and Synergy Studies of Resistant Organisms (Universidad de Columbia, Nueva York, NY, Estados Unidos).

La erradicación de los organismos del complejo B. cepacia del tracto respiratorio inferior parece ser virtualmente imposible, pero la terapia antibiótica puede conducir a la disminución de la densidad bacteriana y a un descenso en la producción de virulencia bacteriana y, de esta manera, a una disminución en la inflamación y a un mejoramiento clínico. Ejemplos de combinaciones antimicrobianas que han demostrado sinergia incluyen ciprofloxacina/piperacilina, tobramicina/piperacilina y trimetoprima/ceftazidima. La mayoría de las cepas de S. maltophilia parecen ser susceptibles a trimetoprima con sulfametoxazol (solo o en combinación con ticarcilina-clavulanato o una cefalosporina de amplio espectro). Además, las nuevas quinolonas (como la esparfloxacina) también pueden servir para el tratamiento de las infecciones por S. maltophilia.

En este momento no está claro el impacto de estos organismos en los trasplantes de pulmón. Muchos centros de tratamiento consideran que la infección por el complejo B. cepacia es una absoluta contraindicación para el trasplante de pulmón, pero como se planteó antes en este artículo, se requerirán estudios adicionales para definir mejor los riesgos relativos asociados con cada especie del complejo B. cepacia . Actualmente, no existen datos disponibles sobre el resultado de los trasplantes de pulmón que involucran a pacientes colonizados con cualquiera de estos organismos mencionados anteriormente.

COMENTARIOS FINALES

“…todavía hay mucho por aprender…”

Debe quedar claro que todavía hay mucho por aprender acerca de las infecciones del tracto respiratorio en pacientes con fibrosis quística; sin embargo, también se debe aclarar que se ha hecho un progreso significativo en los últimos 15 años. Se puede esperar que estos avances en nuestra comprensión de la biodiversidad de los agentes responsables de las infecciones respiratorias finalmente llevarán a un mejoramiento de la calidad de vida de las personas con fibrosis quística.

Tom Coenye, PhD
Laboratorium voor Microbiologie
Universiteit Gent
K.L. Ledeganckstraat 35
B-9000 Gent
Bélgica
Tom.Coenye@rug.ac.be

Nota de la editora: para una lista de lecturas adicionales, por favor contáctenos en: editor@cfww.org