Descubriendo y desarrollando medicamentos:
El método de la Fundación de FQ

Robert J. Beall

Muchos lectores del boletín informativo de CFW ya deben saber que la comunidad de fibrosis quística (FQ) de los Estados Unidos tiene proyectos activos para el desarrollo de medicamentos para la FQ con el fin de ofrecer nuevas terapias a las personas con esta enfermedad, en forma segura y rápida. Encontrar fármacos nuevos es un proceso dinámico que está constantemente "en movimiento". La Fundación de FQ de EE.UU. también está en movimiento en muchos aspectos, encabezamos por muchos años grupos de científicos excepcionales para anticipar y aplicar las tecnologías de punta necesarias para producir avances en el campo de la FQ. Hoy en día, hemos construido la “infraestructura” para llevar a cabo estos proyectos y algunos importantes fármacos están comenzando a circular por las etapas de desarrollo.

Permítanme primero enfatizar que los compañeros de esta investigación y el factor fundamental que contribuye al desarrollo de fármacos para la FQ son las personas con dicha enfermedad. Un sólido proyecto de desarrollo de fármacos podría facilitar la aparición de nuevas terapias, pero la investigación clínica se pararía en seco si no hubiera suficientes pacientes voluntarios. Mi esperanza es que este artículo genere entusiasmo para los estudios clínicos, prepare el camino al éxito y sirva como un “llamado a las armas” a voluntarios para ayudar a curar esta enfermedad.

Fijando una meta alta
Cuando nuestra organización creó el programa de desarrollo de terapias (Therapeutics Development Program), queríamos ofrecer nuevas terapias a la comunidad de FQ en la mitad del tiempo y a un costo mucho más bajo que lo informado habitualmente por la industria biofarmacéutica. El tiempo que por lo general requiere la industria (biofarmacéutica) para identificar un compuesto potencial, desarrollarlo para producir un fármaco, realizar estudios de laboratorio para determinar la seguridad de su uso y después llevarlo a ensayos clínicos, es de aproximadamente 14 años. Y la “etiqueta de precio” puede indicar la suma astronómica de $500 a 800 millones de dólares por fármaco. Tal vez éstos sean los estándares de la industria, pero la Fundación de FQ se ha comprometido a tomar un enfoque empresarial que podría desafiar las predicciones.

“Conseguir que las compañías se interesen en la FQ no es tarea fácil…”

La revista Forbes ha descrito nuestra fundación como una "compañía de biotecnología virtual ". Es virtual en el sentido de que la Fundación de FQ no construye laboratorios de alta tecnología, ladrillo por ladrillo, para descubrir compuestos o para desarrollarlos, sino que estimula a los líderes de industria biofarmacéutica para que apliquen lo que tienen a la FQ. Conseguir que las compañías se interesen en la FQ no es tarea fácil porque la población relativamente pequeña de 30.000 pacientes con FQ (en los Estados Unidos) y 80.000 en el mundo no significa un gran rendimiento de sus inversiones financieras. Por lo tanto, la Fundación de FQ se esfuerza por atraer a estas compañías ofreciendo algunos recursos únicos, que ahorran tiempo y dinero.

Abundantes recursos
Con el programa de desarrollo de terapias, proporcionamos “fondos paralelos” a las compañías biofarmacéuticas para que prosigan con el descubrimiento y el desarrollo de fármacos para la FQ. En otras palabras, "Si usted invierte en un fármaco nuevo para la FQ, nosotros compensamos esa inversión dólar por dólar." Además, a medida que se diseña el estudio, la Fundación de FQ ofrece el acceso a líderes en investigación y atención de la FQ y a un panel científico asesor independiente que proporcione ideas y comentarios en el transcurso del proyecto. También supervisamos el progreso a través de “hitos” acordados que deben cumplirse antes de que se entregue el pago siguiente. Esto no sólo asegura el progreso, sino que también protege nuestra inversión a largo plazo al no continuar trabajando con fármacos que no funcionarán.

Facilitando los ensayos clínicos de FQ
Cuando un fármaco nuevo para la FQ supera con éxito las etapas de los estudios de laboratorio (incluyendo prueba de concepto y seguridad, y la capacidad de producir suficiente droga), y es aprobada para los ensayos en humanos por la administración drogas y alimentos (FDA), los investigadores tienen la oportunidad de utilizar nuestra red de desarrollo de terapias (TDN, Therapeutics Development Network). Esta red especialmente entrenada de centros de atención de la FQ, coordinada por el centro de FQ en el Hospital de Niños y Centro Médico Regional en Seattle, utiliza los más avanzados instrumentos de investigación para determinar rápidamente la seguridad y eficacia de un fármaco nuevo para la FQ. Antes de que se estableciera la red en 1998, las compañías farmacéuticas tenían que identificar a los centros de atención de FQ uno por uno para participar en un estudio dado y después proporcionar el entrenamiento a cada uno. Esto costaba un valioso tiempo y esfuerzo, la TDN alivia este problema.

“Se considera que estos ensayos conllevan más riesgo…”

La mayoría de los estudios de la TDN se han centrado en ensayos clínicos de fase I y II. Se considera que estos ensayos conllevan más riesgo porque esta es generalmente la primera vez que se evalúa el fármaco en pacientes con FQ. La TDN tiene resguardos en el lugar, incluyendo un consejo de control de la seguridad de los datos y expertos en FQ para vigilar la salud de los pacientes y tomar medidas para alterar o suspender un ensayo si fuera necesario. Idealmente, el apoyo de la Fundación de FQ en estas fases iniciales animará a las compañías farmacéuticas grandes a financiar los ensayos de fase III, mucho más costosos.

La TDN comenzó con ocho centros de recursos compartidos y fue ampliada recientemente a 18 centros para responder a la demanda, una muestra segura de su potencial. ¡Este sistema modelo ha sido anunciado por agencias federales y por el congreso de Estados Unidos como una idea que funciona! Además, si la imitación es la forma más sincera de adulación, deberíamos sentirnos halagados de que otros grupos que trabajan en otras enfermedades estén siguiendo nuestro ejemplo al establecer sus propias redes entre establecimientos que realizan ensayos clínicos.

Estableciendo el proyecto a partir de los conocimientos actuales
En los años 80, no contábamos con suficientes conocimientos sobre la ciencia básica subyacente a la FQ como para sugerir terapias innovadoras. Ahora, después de años de apoyo de la Fundación de FQ, junto a las nuevas tecnologías de investigación, y los esfuerzos increíbles que han realizado científicos de diversas áreas de especialización, hemos logrado establecernos firmemente en la FQ. La base de conocimientos creció particularmente rápido después de que un grupo de científicos financiados por la Fundación de FQ descubriera el gen de la FQ en 1989. Ahora entendemos al gen de la FQ y su producto, la proteína CFTR, qué debería estar haciendo la CFTR en las células y qué es lo que falla en las células de personas con FQ. Al entender este proceso tan complejo se ha abierto el camino a nuevos enfoques para las terapias de la FQ.

Identificando “blancos” para trabajar en el proyecto
Hay tres formas básicas para que los investigadores de la FQ descubran compuestos nuevos que pudieran resultar ser una terapia efectiva para la FQ. Un método es la investigación con alta capacidad de procesamiento. La Fundación de FQ ha destinado millones de dólares para la investigación utilizando este método que aprovecha una tecnología rápida y la robótica para descubrir nuevos compuestos moleculares. Una vez que son descubiertos, estos compuestos ingresan en el proceso de desarrollo de fármacos para ser evaluados. El segundo método implica el descubrimiento tradicional de fármacos que continuamos apoyando, y un tercer método utiliza lo que llamamos "blanco de oportunidad" para identificar nuevos fármacos potenciales para la FQ.

Investigando millones de compuestos: Una nueva avenida por recorrer
La investigación ha revelado que la CFTR, que actúa como un canal de cloruro, es defectuosa en las células de personas con FQ. Este canal defectuoso en la membrana celular atrapa el cloruro dentro de las células y favorece el exceso de sodio dentro de las células. Esto tiene como resultado la producción de un moco espeso y adherente, distintivo de la fibrosis quística. Afortunadamente, nuestra mejor comprensión del proceso de la enfermedad ahora permite que los científicos

Recientemente, los investigadores informaron que después de investigar millones de compuestos, descubrieron aproximadamente 10 compuestos químicos innovadores “candidatos” que parecen corregir el desplazamiento defectuoso del cloruro en las células de pacientes con FQ. Los científicos en este campo nos han dicho que esto es una “cosecha” muy buena en cuanto a candidatos. Las investigaciones están explorando estos compuestos prometedores más de cerca para identificar su utilidad. Es importante observar que estos compuestos no habrían sido identificados tan rápidamente como fármacos potenciales para la FQ si hubiéramos dependido del proceso convencional para el descubrimiento de fármacos.

Marcando una diferencia por medio de métodos tradicionales
El descubrimiento tradicional de fármacos se basa en el conocimiento profundo de un proceso biológico particular y los experimentos planificados cuidadosamente para ir obteniendo compuestos químicos que dirigen los estudios biológicos hacia la meta deseada en el tratamiento de la FQ. Éste ha sido el pilar de las compañías biofarmacéuticas y de la Fundación de FQ por muchos años y ha dado como resultado fármacos que actualmente se encuentran en ensayos clínicos para la FQ. (Más detalles más adelante)

Cosechando

Cuánto tiempo tomará: Una lección de historia
Cada fármaco nuevo para la FQ tiene su propia historia. Por eso es casi imposible generalizar el plazo de tiempo que tomará desde que un científico tiene una idea hasta que el fármaco alcanza el mercado. Según lo descrito anteriormente, algunos compuestos primero se desarrollan en el laboratorio específicamente para corregir el defecto de las células de los pacientes con FQ; estos compuestos deben pasar por prolongadas etapas para evaluar la seguridad y la eficacia. Ingresan en el proceso “clásico” e idealmente, llegan al otro extremo del proceso, la farmacia, en 7 a 8 años (la mitad del promedio de la industria). Las drogas que han estado en el mercado para otra enfermedad pero que podrían ser útiles para la FQ pasan a través de menos etapas en cuanto a revisión reguladora. En el caso de la azitromicina, tomó menos de dos años para obtener estos resultados.

“… cuando la bombilla proverbial finalmente se apaga en la cabeza del científico.”

¿Qué nos dice nuestro pasado? El primer fármaco desarrollado específicamente para la FQ fue el Pulmozyme® (dNasa), aprobado por la FDA en 1993. En los años 70, los científicos descubrieron que la dNasa de los bovinos (vacas) era un disolvente del moco al “cortar” el ADN. Esto se podría llamar el "momento Eureka", cuando la bombilla proverbial finalmente se apaga en la cabeza del científico. Desafortunadamente, la enzima animal causó una respuesta inmunológica en humanos, y la idea fue suspendida temporalmente. Después, a finales de los 80, llegó a estar disponible la tecnología necesaria para clonar DNasa humana. Esta enzima también “cortó” el ADN en el moco, pero no causó una respuesta inmunológica en humanos. Desde ese momento en adelante, se desarrolló esta droga y navegó por prolongados ensayos clínicos durante cuatro años aproximadamente. Aunque el concepto básico se filtraba desde el principio, el período de gestación, por llamarlo de alguna manera, fue de cerca de 17 años. Por lo que al calcular cuánto tiempo llevará desarrollar un fármaco todo dependerá, por supuesto, de cuándo se desee iniciar la cuenta regresiva.

Otro fármaco que se ha convertido en un pilar del arsenal contra la FQ es el TOBI®. La tobramicina, un antibiótico, había sido utilizada en forma intravenosa para tratar infecciones pulmonares en la FQ. La investigación para perfeccionar esta droga para producir TOBI, una forma en aerosol, requirió siete años de esfuerzos y el apoyo de la Fundación de FQ. Ésta fue la primera vez en que se había atomizado un antibiótico para tratar los pulmones.

“… el tiempo y el esfuerzo dedicados en ensayos clínicos nunca se pierden…”

A lo largo de los años, los fármacos para la FQ han sido evaluados en ensayos clínicos con resultados muy diversos. Algunos no pasan la fase I o II, mientras que otros terminan en el botiquín. Lo que es importante recordar es que el tiempo y el esfuerzo dedicados en ensayos clínicos nunca se pierden; con frecuencia, los resultados de un ensayo preparan el camino para desarrollar una nueva generación de medicamentos. Por ejemplo, hace aproximadamente 10 años, la amilorida parecía ser una droga que podría bloquear el exceso de sodio evitando que ingrese a las células de personas con FQ. Aunque los efectos eran positivos, la droga fue metabolizada por el cuerpo demasiado rápido. Por lo tanto, la amilorida fue reconsiderada, pero persistió la idea subyacente a su uso. Hoy en día, la Corporación Parion, conjuntamente con el Dr. Richard Boucher, una luz en la investigación de la FQ, se está concentrando en nuevos tipos de bloqueadores de los canales de sodio.

Preparando el camino
La FDA sirve como portera, asegurando que solamente los fármacos seguros y eficaces estén permitidos en el mercado de Estados Unidos. Estableciendo una excelente relación de trabajo con la FDA, a través de invitaciones a las reuniones y talleres de la Fundación de FQ, captamos los aportes de la FDA para asegurar que los ensayos clínicos estén diseñados para evaluar lo que es importante para los reguladores federales. Con frecuencia se menciona la eficacia del desarrollo de Pulmozyme como una referencia de lo simple que puede ser el proceso.

Blancos, blancos y más blancos
Las palabras “genómica” y “proteómica” se han vuelto las próximas fronteras biomédicas en cuanto a cómo curar enfermedades humanas. Estas tecnologías ayudan a identificar a los genes y a las proteínas que afectan los procesos de enfermedad. Identificando los genes y las proteínas necesarios para causar enfermedad, la comunidad científica está revelando los blancos para los nuevos fármacos del siglo XXI.

Hubo mucha publicidad en 2000 cuando los científicos revelaron el hecho de que se había completado un mapa del genoma humano. Aunque el gen de la FQ había sido identificado hacía más de una década, este mapa del genoma humano ayuda a identificar a los genes modificantes, los cuales al estar acoplados con el gen de la FQ pueden determinar la gravedad y progresión de la enfermedad.

"… todo el genoma de las Pseudomonas se ha codificado en
un microchip del tamaño de una estampilla …”

Mientras que algunos científicos se concentraban en el genoma humano, otros describían el genoma de la bacteria Pseudomonas aeruginosa. Ésta es la causa más común de infección pulmonar crónica de origen bacteriano en la FQ. El apoyo de la Fundación de FQ, esta vez unida a la universidad de Washington y a la Corporación PathoGenesis (ahora Corporación Chiron) condujo a un esfuerzo conjunto para crear un mapa del ADN de este organismo, que fue publicado en la revista Nature en el año 2000. Desde entonces, el genoma completo de las Pseudomonas se ha codificado en un microchip del tamaño de una estampilla (sello), permitiendo a los investigadores de todo el mundo la oportunidad de obtener información vital acerca de la biología de las Pseudomonas. Por ejemplo, al encontrar con exactitud los genes que se activan para ayudar a este microorganismo a fijarse a las células del pulmón, o a mutar volviéndose resistente a ciertos antibióticos, los científicos pueden diseñar fármacos para inhabilitar a este microorganismo.

“...los médicos que tratan la FQ podrían predecir la aparición de una exacerbación pulmonar antes de que ocurra.”

Las proteínas interactúan entre sí en las células para llevar a cabo funciones críticas para la vida. Sin embargo, estas mismas proteínas pueden interactuar de maneras no productivas produciendo enfermedad. Científicos en Australia, Canadá, Reino Unido y Estados Unidos, respaldados por la Fundación de FQ, están aprovechando la tecnología proteómica para identificar proteínas y describir su función en lo referente a la FQ. Algunos de estos investigadores están estudiando la relación entre la proteína CFTR y otras proteínas en la célula mientras que otros están estudiando el desarrollo de biomarcadores de la enfermedad pulmonar en la FQ. Identificar esas proteínas que interactúan con la CFTR defectuosa permite la posibilidad de diseñar pruebas para ver si estas enfermedades que causan las interacciones entre proteínas se pueden corregir con fármacos. Por otro lado, un biomarcador o marcador biológico, podría volver más eficiente el proceso de ensayos clínicos y, potencialmente, el logro de una atención más oportuna de la FQ. En otras palabras, como resultado los ensayos clínicos podrían dejar de depender de la medición de la función pulmonar y los médicos que tratan la FQ podrían predecir la aparición de una exacerbación pulmonar antes de que ocurra.

Elevando la meta
La fundación de FQ siempre está buscando nuevas maneras de enfocar el proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos para reducir el tiempo requerido (y los dólares necesarios) para desarrollar nuevas terapias. Nuestros lemas son: seguridad, éxito y velocidad. A pesar de los éxitos en la investigación de la FQ, reconocemos que la paz nunca llegará suficientemente rápido para aquellos que están luchando contra esta enfermedad.

"Nunca se sabe qué fármaco revelará el secreto para curar esta enfermedad.”

Como he intentado describir, la Fundación de FQ está siguiendo varias estrategias diversas para encontrar una curación para la FQ. Hemos destinado más de $131 millones de dólares en un período de cinco años en la ciencia que utiliza la tecnología más avanzada para descubrir fármacos nuevos, específicos para la FQ, y blancos potenciales para futuros fármacos. Las oportunidades para curar esta enfermedad siguen creciendo a grandes pasos. Nunca se sabe qué fármaco revelará el secreto para curar esta enfermedad.

Somos afortunados de tener muchos caminos posibles delante de nosotros para intentar curar la FQ. Debido al trabajo constante de la ciencia, un factor limitante de la velocidad es la participación de los pacientes en los ensayos clínicos. Para investigar nuevos candidatos a fármaco, debemos incorporar estas drogas al proceso de desarrollo, y ver si funcionan en pacientes.

Si usted busca qué es lo que ha conducido a los muchos éxitos logrados por la comunidad de investigación de la FQ, sea a nivel clínico o en el laboratorio, descubrirá que la clave ha sido combinar la gente “adecuada” en el lugar “adecuado”, ¡una y otra vez! Hoy en día, para que tengamos éxito en curar esta enfermedad, necesitamos a pacientes en los “lugares adecuados” en el momento adecuado, como voluntarios en los ensayos clínicos. A medida que más y más pacientes colaboren con los investigadores, ¡habrá muchas terapias nuevas para la FQ que tendrán el impulso necesario para progresar!

Robert J. Beall, Ph.D.
Presidente y CEO (Director ejecutivo) de la Fundación de Fibrosis Quística
Bethesda
MD
EE.UU.

Nota de la editora: Para obtener más información sobre los ensayos clínicos más recientes de FQ, o sobre cómo puede participar (si está en los EE.UU.), comuníquese con la fundación de FQ llamando al 800 FIGHT CF, o visite su sitio Web: www.cff.org.

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